كان إسحق ناسكًا في البريّة السورية في زمن الاضطهاد الذي لحق بالمستقيميّ الرأي أيّام الإمبراطور الآريوسيّ النزعة فالنز. وفيما كان الإمبراطور يستعدّ للخروج في حملة عسكريّة، هدّد القسطنطينية، خرج إسحق من صحرائه إلى القسطنطينية بناء لأمر الله. ووقف أمام الإمبراطور لثلاثة أيّام يطلب منه إعادة فتح الكنائس فيعود مظفّرًا، ولم يأبه له الإمبراطور، وأمَر حرّاسه بأن يلقوا رجل الله في هوّة ملأى بالشوك. فسقط إسحق بين الأشواك كما على سرير، وقد أخرجه، بنعمة الله، شابان بهيّان بلباس أبيض، ونقلاه معافى إلى القسطنطينية وجعلاه أمام الملك الذي وصل لتوّه، فطلب منه رجل الله أن يفتح الكنائس وقال له: “وإذا لم تفعل ما أقوله لك … سوف تهلك في نار أعدائك في كومة قشّ”. لكنّه بقي على عناده وكلّف اثنين من الشيوخ أن يؤمّنا حفظ إسحق إلى حين عودته. لكنّه لم يعد من المعركة التي اندحر فيها جيش الإمبراطور، وقضى فنال نحبه بميتة شنيعة. فاعتلى ثيودوسيوس الكبير سدّة العرش وأطلق سراح الرّاهب القدّيس، وأصدر مرسومًا أعاد فيه للمستقيميّ الرأي استعمال كنائسهم .
ولمّا أراد العودة إلى صحرائه ألحّ عليه الشيخان البقاء، وتنافسا في تقديم الأفضل له، كما أضحيا له ابنَين روحيَّين. واختار أخيرًا القدّيس ملكيّة صغيرة قدّمها له الحاكم، أقام في قلاّية متواضعة وعاش كناسك. وكان يأتي الناس زائرين ملتمسين منه البركة وطلبًا للمعرفة في شأن الإيمان القويم والحياة الروحيّة. واجتمع إلى إسحق تلاميذ عديدون حتى صار أوّل دير في القسطنطينية، وإلى الاهتمام الرهبانيّ كان لإسحق اهتمام بالمحتاجين فإنّه كان يقف على حاجات الفقراء. ولم يتدخّل إسحق في شؤون الكنيسة وأمضى أيّامه الأخيرة بسلام في ديره. وإذ أخطره الربّ الإله بقرب مغادرته إليه جمع تلاميذه وأوصاهم بالثبات في الإيمان القويم وعيّن دلماتيوس خلفًا له ثم لفظ أنفاسه. وكان رقاده في العام 406 م. وقد بكاه الشعب المؤمن وعلى رأسه الإمبراطور، وإحدى شخصيّات القصر الذي كان شديد الإعجاب بالقدّيس، خطفه بالقوّة وجعله في المدفن تحت كنيسة سبق لأوريليانوس أن بناها إكرامًا للقدّيس استفانوس.
